อาชญากรคนใหม่อย่างศาสตราจารย์เจมส์ มอริอาร์ตี้ (จาเร็ต แฮร์ริส) ผู้ไม่เพียงมีสติปัญญาเทียบเท่า เชอร์ล็อค โฮล์มส์ แต่ยังชั่วร้ายอย่างมหันต์ เมื่อการฆาตกรรมและก่อการร้ายดำเนินไปทั่วโลก มีเพียงโฮล์มส์และวัตสันเท่านั้นที่จะหยุดแผนของ มอริอาร์ตี้ ศัตรูสุดอันตรายได้