ความเกลียดและไม่ไว้ใจระหว่างคนทั่วไปกับมนุษย์กลายพันธุ์ได้ปะทุขึ้น เมื่อมนุษย์กลายพันธุ์คนหนึ่งได้บุกทำร้ายประธานาธิบดี ส่งผลให้นายพลวิลเลี่ยม สไตรเกอร์  ประกาศสงครามกับมนุษย์กลายพันธุ์ ศาสตราจารย์เอ็กซ์ , วูลฟ์เวอรีน , สตอร์ม และเหล่าเอ็กซ์เม็นคนอื่นๆ ต้องผนึกกำลังกับแม็กนีโต ศัตรูคู่ปรับเก่าของพวกเขา เพื่อป้องกันสงครามที่อาจทำลายทุกคนบนโลกนี้