เรื่องราวมิตรภาพ ความรัก และความแค้นในอดีตที่ไม่ลืมลงของ 4 เสือเพื่อนซี้ จากยุคอันธพาลครองเมืองที่เคยเรืองรอง แต่ยังจมอยู่กับอดีต ทั้งที่ยุคสมัยเปลี่ยนไปเป็นยุคดิจิตอลแล้ว “สอง คลองเตย” (จตุรงค์ มกจ๊ก) และ “ไท ไดมารู” (นุ้ย เชิญยิ้ม) เพื่อนรักนักเลง ที่ต้องมาแตกคอกันเพราะเรื่องของ “มะปราง” (โซบี โชติรส) เมียรักของ สอง ที่ตกลงไปอยู่กินกับ ไท ทำให้ สอง นักเลงพนัน สติแตก ชีวิตผิดพลาด ต้องติดคุกนานนับ 20 ปี โดยมีความแค้นที่รอวันออกมาชำระ แม้กาลเวลาจะเปลี่ยนไปจนหน้าเหี่ยวแล้วก็ตาม… เมื่อ สอง พ้นโทษ เขาได้ตามแกะรอยหาเพื่อนซี้นักเลงเก่า ไท ไดมารู และอีก 2 คน คือ “มงคล ราม่า” (ค่อม ชวนชื่น) อดีตนักเลงเจ้าของร้านวีดีโอคลาสิค และ “เปี๊ยก ซัมมิท” (โก๊ะตี๋ อารามบอย) เซียนพระเครื่อง ผู้คอยเสี่ยงชีวิตช่วยเหลือ ไท โดยตลอด ด้าน ไท ไปตามหา “กิ๊ฟ” (จ๋า-ณัฐฐาวีรนุช ทองมี) ลูกสาวที่ทำงานเป็นนักร้องในผับ แต่กลับไม่พบ จึงต้องไปตามดูที่คอนโด แต่พบว่า กิ๊ฟ อยู่กินกับ “เอ” (โจ๊ก-อัครินทร์ อัครนิธิเมธรัฐ) ครูสอนภาษาอังกฤษของ 2 เด็กแสบ “แก่น เนสเล่” (เซน1-ด.ช.สรรภวัต สุระเกรียงศักดิ์) และ “เปรี้ยว กรีนสปอร์ต” (คิตตี้-ด.ญ.กัจนฐานิยา ศรีโรจน์วัฒนะ) เมื่อรู้ว่าลูกสาวชิงสุกก่อนห่าม ไท จึงตัดสินใจพา กิ๊ฟ กลับบ้าน แต่แล้ว… ไท กับ กิ๊ฟ ก็ต้องเผชิญหน้ากับ สอง ที่รอท่าอยู่แล้ว ขณะเดียวกัน 2 เพื่อนรัก เปี๊ยก และ มงคล ก็รีบขับรถบึ่งมาช่วยเพื่อนแบบทันควัน แต่ดันมี หลวงพ่อ (จิ้ม ชวนชื่น) ตกกระไดพลอยโจรติดรถมาด้วย ซึ่งเหตุการณ์ในครั้งนี้ แม้ว่า เปี๊ยก และ มงคล จะสามารถช่วย ไท และ กิ๊ฟ ให้รอดพ้นมาได้ แต่ สอง ก็ยังคงมุ่งมั่นตามล่า ไท กับพวก จนกระทั่งได้มาเจอหน้ากันอีกครั้ง เรื่องราว โหด-มันส์-ฮา แบบสุดขั้วจึงเกิดขึ้น… ลูกบ้า และลูกฮาสามหาว ที่จะทำให้ทุกท่านได้หัวเราะจนหน้าเหี่ยวจะลงเอยอย่างไร… ค้นหาคำตอบจากทุกคำถามได้ใน “โหดหน้าเหี่ยว966”