ใหม่กะหม่ำโดนกะโดน "คนที่ทั้งใช่และโดน" จะมีมั้ยน๊า? ปัญหาโลกแตกที่ "ใหม่" (ใหม่ เจริญปุระ) สาวเปรี้ยวสุดซ่าส์ตั้งคำถามกับตัวเองมาตั้งแต่สมัยมัธยม จนผ่านมหา'ลัย ข้ามวัยมาจนถึงบัดนาว ก็ยังไม่เห็นหนุ่มหน้าไหนจะจริงใจรักจริงสักราย นอกจากพ่อบังเกิดเกล้า ผู้ชายทั่วไปก็เลวเหมือนกันหมดเจ้าชู้ไม่เลือกหน้า ดีที่ชีวิตนี้ยังมี "หม่ำ" (หม่ำ จ๊กม๊ก) เพื่อนซี้ที่คอยดามอกหิ้วปีกใหม่ทุกครั้งที่เมาเละจากอาการอกหักจากบรรดาผู้ชายทั้งหลายที่เข้ามาในชีวิต แต่ในขณะเดียวกัน กะเพรา (รับบทโดย โหน่งชะชะช่า) เมียสาวของหม่ำ เริ่มอดรนทนไม่ไหวกับมิตรภาพความห่วงใยที่ไม่รู้จักเวล่ำเวลาของเพื่อน "หม่ำ-ใหม่" ที่นับวันจะเกินความพอดี ถึงขนาดต้องยื่นคำขาดกันแล้วว่า ระหว่าง "เพื่อน" กับ "เมีย" หม่ำจะเลือกใคร? แต่ก่อนที่หม่ำจะมีโอกาสเคลียร์โจทย์ที่ยากที่สุด เพราะทั้งชีวิตของหม่ำก็มีแค่เพื่อนกับเมียนี่แหละสำคัญที่สุด แล้วทำไมต้องเลือกด้วย!!! ดูเหมือนอุปสรรคขวากหนามของชีวิตจะยังไม่ยุ่งเหยิงพอ จู่ๆสวรรค์เบื้องบนก็ส่ง โกสน (รับบทโดยเท่ง เถิดเทิง) ไม่ใช่มือที่3แต่เป็นมือที่ 4 มาทดสอบความสัมพันธ์ระหว่าง "หม่ำ" "ใหม่" และ "กะเพรา" พร้อมกับดลใจให้หม่ำที่ร้อยวันพันปีไม่เคยกินเหล้าดันเกิดอาการเมาปลิ้นกับซี้ใหม่ ทั้งคู่ต่างสลบสไลไร้สติไปกับการเมาเละครั้งประวัติศาสตร์ก่อนที่จะตื่นขึ้นมาพบว่าต่างฝ่ายต่างเนื้อตัวล่อนจ้อน และที่สำคัญคือใหม่ท้อง??? เอาละซิ และนี่คือจุดเริ่มต้นของเรื่องราวความรัก ความผูกผัน ของทั้ง3ที่ต้องมะรุมมะตุ้มวุ่นวายยุ่งเหยิงอย่างที่ใครก็กะเกณฑ์ไม่ได้ จนเป็นเหตุให้สัมพันธภาพของเพื่อนซี้อย่างใหม่-หม่ำ-ต้องเปลี่ยนไปอย่างกู่ไม่กลับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งสถานภาพความเป็นเพื่อนรักเพื่อน