เชอร์ล็อค โฮล์มส์ (โรเบิร์ต ดาวนี่ย์ จูเนียร์) นักสืบที่มีชื่อเสียงในการค้นหาความจริง โดยมีนายแพทย์วัตสัน (จู๊ด ลอว์) เพื่อนที่ไว้ใจได้เป็นผู้ร่วมงานในการไขคดีต่างๆ เมื่อโฮล์มส์และวัตสันช่วยชีวิตเหยื่อรายล่าสุดจากพิธีกรรมประหลาดได้ทัน และเผยโฉมหน้าฆาตกร ซึ่งก็คือ ลอร์ด แบล็ควู้ด (มาร์ก สตรอง) ซึ่งก็ได้ถูกประหารไป แต่เมื่อแบล็ควู้ดฟื้นคืนชีพกลับมา โฮล์มส์และวัตสันจึงต้องกระโจนสู่โลกแห่งศาสตร์มืดเพื่อไขปริศนาที่น่าฉงนนี้ให้ได้